恩考芬尼（Encorafenib）说明书

药品英文商品名：BRAFTOVI

药品中文名：恩考芬尼

药品英文名：Encorafenib

药品其他名称：康奈非尼、恩可非尼

全部名称：恩考芬尼，康奈非尼，康奈菲尼，恩诺非尼，Encorafenib，Braftovi

生产企业：美国 ARRAY BIOPHARMA 公司/Pierre Fabre Medicament

规格剂量：75mg*180粒/盒，75mg*42粒/盒

美国获批上市：2018年6月首次获批上市

中国获批上市：国内未获批上市

适应症

1. BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤

   康奈非尼与二甲替尼联合用于治疗经FDA批准的试验检测为BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

2. BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)

   康奈非尼与西妥昔单抗联合用于治疗既往治疗后通过FDA批准的试验检测到BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(CRC)成年患者。

用法用量

BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的推荐剂量：康奈非尼的推荐剂量为450 mg(六粒75 mg胶囊)，口服，每日一次，与比美替尼联合用药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关推荐的比美替尼剂量信息，请参阅比美替尼处方信息。

BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)的推荐剂量：康奈非尼的推荐剂量为300 mg(四粒75 mg胶囊)，口服，每日一次，与西妥昔单抗联合用药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关西妥昔单抗的推荐给药信息，请参阅西妥昔单抗处方信息。

不良反应

> 10％

• 肌酐增加（93％）
• 增加γ谷氨酰转移酶（GGT）（45％）
• 疲劳（43％）
• 恶心（41％）
• 贫血（36％）
• 呕吐（30％）
• AST / ALT增加（27-29％）
• 高血糖（28％）
• 腹痛（28％）
• 关节痛（26％）
• 角化过度（23％）
• 肌病（23％）
• 头痛（22％）
• 皮疹（22％）
• 便秘（22％）
• 碱性磷酸酶增加（21％）
• 出血（19％）
• 低钠血症（18％）
• 发火（18％）
• 皮肤干燥（16％）
• 头晕（15％）
• 脱发（14％）
• 瘙痒症（13％）
• 白细胞减少症（13％）
• 淋巴细胞减少（13％）
• 中性粒细胞减少症（13％）
• 周围神经病变（12％）
• 肢体疼痛（11％）
• 增加GGT，3级和4级（11％）

1-10％

• 高镁血症（10％）
• 面部麻痹（<10％）
• 胰腺炎（<10％）
• 脂膜炎（<10％）
• 药物过敏（<10％）
• ALT / AST增加，3级和4级（2.6-6％）
• 高血糖，3级和4级（5％）
• 发热，3级和4级（4％）
• 腹痛，3级和4级（4％）
• 贫血，3级和4级（3.6％）
• 肌酐增加，3或4级（3.6％）
• 低钠血症，3或4级（3.6％）
• 中性粒细胞减少症，3级和4级（3.1％）
• 疲劳，3级和4级（3％）
• 头晕，3级和4级（3％）
• 出血，3级和4级（3％）
• 淋巴细胞减少，3级和4级（2.1％）
• 恶心，3级和4级（2％）
• 呕吐，3级和4级（2％）
• 头痛，3级和4级（2％）
• 低镁血症，3级和4级（1％）
• 关节痛，3级和4级（1％）
• 疼痛，3级和4级（1％）
• 角化过度，3级和4级（1％）
• 周围神经病变，3级和4级（1％）
• 皮疹，3和4年级（1％）
• 瘙痒症，3级和4级（1％）

<1％

• 碱性磷酸酶增加

注意事项

1. 皮肤毒性：接受恩考芬尼单药约20%的患者发生了3级或4级皮肤毒性，相比之下，恩考芬尼和比美替尼联合用药的患者2%发生了3级或4级皮肤毒性。

2. 胃肠毒性：恩考芬尼具有中等的催吐潜能；建议使用止吐药来预防恶心和呕吐。

3. 出血：当与其他药物联合使用时，可能发生出血，包括≥3级事件。黑色素瘤患者最常见的出血事件是胃肠道疾病，包括直肠出血、便血和痔疮出血。还报告了致命的颅内出血（在新的或进行性脑转移的情况下）。

4. 恶性肿瘤：新的原发性恶性肿瘤（皮肤性和非皮肤性）已经在使用BRAF抑制剂治疗的患者中观察到，使用恩考芬尼也可能会发生。在接受恩考芬尼联合用药治疗时，会发生皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），包括角化棘皮瘤（KA），以及基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤。

5. 眼部毒性：恩考芬尼和比美替尼联合使用

   会发生葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。在每次就诊时监测眼部毒性；定期进行眼科评估检查是否有新的或恶化的视觉障碍。可能需要根据毒性的严重程度中断治疗、减少剂量或永久中断治疗。

6. QT延长：恩考芬尼与剂量依赖性QTc间期延长有关。在一项临床试验中，当与比美替尼联合使用时，QTcF延长至>500毫秒（罕见）。监测有QTc延长或有QTc延长危险的患者，包括已知的长时间QT综合征、临床明显的心律失常、严重或不受控制的心力衰竭，或同时使用与QT延长相关联的药物。治疗开始前纠正低钾或低镁血症。根据毒性的严重程度，QT延长可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断。

7. 联合治疗：与比美替尼或西妥昔单抗联合使用时，可能会产生其他毒性。在转移性黑色素瘤治疗中，如果停用或永久停用比美替尼治疗，恩考芬尼的剂量也应减少。在转移性结直肠癌中，如果西妥昔单抗停药，恩考芬尼也应停药。

8. 药物与药物相互作用：可能存在潜在的显著相互作用，需要剂量或频率调整、额外监测或选择替代疗法。

9. 胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议女性具有胎儿潜在风险的生育潜力，并使用有效的非激素避孕方法。

作用机制

恩考芬尼是一种激酶抑制剂，针对BRAF V600E，以及野生型BRAF和CRAF体外无细胞检测，ic值分别为0.35、0.47和0.3 nM。50 BRAF基因突变，如BRAF V600E，可导致组成性激活的BRAF激酶，可能刺激肿瘤细胞生长。

恩考芬尼也能够绑定到其他体外激酶，包括JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2MEK4, STK36和大幅减少配体结合这些激酶在临床可行的浓度(≤0.9µM)。

恩考芬尼抑制表达BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞株的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中，康奈非尼诱导了与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。

恩考芬尼和比美替尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，恩考芬尼和比美替尼的联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强，在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。

此外，与单独用药相比，康奈非尼和比美替尼联合用药延迟了BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植瘤小鼠的耐药性出现。

贮藏

1. 储存于20°C至25°C（68°F至77°F）；允许偏移至15°C至30°C（59°F至86°F）。

2. 在原瓶中分发；不要去除干燥剂。

3. 防潮。

在特殊人群中使用

• 哺乳期：建议不要母乳喂养。

• 具有生殖潜力的雄性：BRAFTOVI可能会损害生育能力。

禁忌

无