乙肝功能性治愈!强生肝脏靶向siRNA药物JNJ-3989短期治疗持久抑制HBsAg(乙肝表面抗原)!

乙肝功能性治愈!强生肝脏靶向siRNA药物JNJ-3989短期治疗持久抑制HBsAg(乙肝表面抗原)!

JNJ-3989可沉默所有HBV基因产物,在逆转录过程上游进行干预,有潜力实现功能性治愈。

原文出处:Arrowhead and Collaborator Janssen Present Phase 2 Clinical Data on Investigational Hepatitis B Therapeutic JNJ-3989 at The Digital Liver Congress



2020年08月29日讯 /医药达1YAODA/ --欧洲肝病研究学会(EASL)2020年线上国际肝病年会(Digital ILC 2020)于8月27日-29日召开。此次会议上,RNAi治疗公司Arrowhead与合作伙伴强生(JNJ)旗下杨森制药公布了JNJ-3989(原名ARO-HBV)与核苷(酸)类似物(NA)双联疗法治疗慢性乙型肝炎(CHB)1/2期AROHBV1001研究的2期临床数据。

JNJ-3989是一种肝脏靶向性、皮下注射、siRNA抗病毒药物,旨在通过RNA干扰(RNAi)机制治疗HBV感染。目前,JNJ-3989正被开发作为一种潜在的功能性治愈疗法,用于HBV感染者。
JNJ-3989可沉默所有HBV基因产物,并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预,这将
使机体的天然免疫防御系统清除病毒,并实现功能性治愈。

JNJ-3989和NA作用机制(点击图片查看大图)


目前,杨森正在开展一项为期48周的2b期研究,评估JNJ-3989联合NA(联用或不联用JNJ-6379)在慢性乙型肝炎(CHB)患者中的功能性治愈率。JNJ-6379则是一种口服给药的衣壳组装调节剂(CAM),能够阻断HBV复制过程中的正常衣壳组装。Arrowhead与杨森于2018年10月签订一份许可和合作协议而,开发和商业化JNJ-3989。

此次会上公布的报告标题为:
利用RNAi疗法JNJ-3989进行短期治疗,可使接受NA治疗的CHB患者实现持久的乙肝表面抗原(HBsAg)抑制。(点击查看详细报告内容)

报告要点如下:AROHBV1001研究在慢性乙型肝炎(CHB)患者开展,JNJ-3989在第0、28、56天给药,患者同时接受每日口服核苷(酸)类似物(NA)药物。

此次分析的目的是评估从研究第0天到研究结束(第392天,服用最后一剂JNJ-3989的48周后),乙肝表面抗原(HBsAg)、HBV RNA、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝核心相关抗原(HBcrAg)的持续应答。持久应答者定义为从第0天至第392天持续表现为HBsAg下降≥1log10 IU/mL的CHB患者。非持久应答者定义为从第0天至第392天持续表现为HBsAg下降<1log10 IU/mL的CHB患者。

分析结果包括:(1)
数据首次显示,在CHB患者中,siRNA疗法显示出持久、停药后、≥1log10 IU/mL的HBsAg水平降低效应:在最后一剂JNJ-3989给药后48周内,39%的患者表现为持久应答(HBsAg下降≥1log IU/mL)。(2)
HBV RNA、HBeAg、HBcrAg的降低在所有队列中都可见,并且在HBsAg持久应答者中比非持久应答者更明显。(3)每4周一次、3次注射JNJ-3989、最高剂量400mg显示出良好的耐受性,并且似乎具有良好的长期安全性
。(4)这些结果支持对JNJ-3989+NA联合治疗方案进行更长时间的评估,目的是为CHB患者提供功能性治愈。


慢性乙型肝炎(CHB)是一种危及生命的慢性病毒性肝脏感染,在长期慢性感染后可导致肝硬化(肝组织瘢痕化)和肝癌。世界卫生组织(WHO)指出,乙型肝炎是一个全球性的公共卫生问题,影响着全世界2.92亿人。虽然有预防性疫苗,但感染者的治愈率仍然很低,大多数患者将接受终身治疗。

目前,市面上销售的乙肝药物只能抑制病毒复制,而不能清除病毒。基于RNA干扰(RNAi)和反义RNA技术的药物,能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBV RNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生,并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。病毒蛋白的敲除,有望恢复机体天然免疫防御系统对HBV的免疫应答,清除病毒、实现功能性治愈。这类药物有望为乙肝治疗带来一场革命。


HBV主要的治疗靶点(图片来源文献-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105)

目前,有多家药企正在利用RNAi和反义RNA技术开发治疗慢性乙肝的药物,除了强生/Arrowhead公司(JNJ-3989,前称ARO-HBV)之外,还包括Ionis/葛兰素史克(反义RNA药物:IONIS-HBVRx,IONIS-HBV-LRx)、Vir/Alnylam(VIR-2218)、Arbutus公司(GalNAc-RNAi药物AB-729)、罗氏/Dicerna公司(DCR-HBVS)等。(医药达1yaoda.com)

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