40年来首个重大突破!新型TCR疗法tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤(UM)3期临床显著延长生存期!

40年来首个重大突破!新型TCR疗法tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤(UM)3期临床显著延长生存期!

tebentafusp是一种新型T细胞受体(TCR)双特异性免疫疗法,由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。

原文出处:Immunocore’s tebentafusp demonstrates superior overall survival compared to investigator’s choice in a Phase 3 clinical trial of patients with previously untreated metastatic uveal melanoma


2020年11月23日讯 /医药达1YAODA/ --Immunocore是一家处于后期临床阶段的生物技术公司,开创了一类新型T细胞受体(TCR)双特异性免疫疗法的开发,用于治疗多种疾病,包括癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病。近日,该公司公布了在研TCR疗法tebentafusp(IMCgp100)治疗转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)3期IMCgp100-202临床试验(NCT03070392)的阳性结果。数据显示,研究达到了主要终点:与研究者选定的治疗选择相比,tebentafusp治疗表现出强劲疗法、显著延长了总生存期(OS)。
值得一提的是,
这是任何TCR疗法获得阳性结果的首个3期临床试验,也是任何双特异性疗法在实体瘤中的首个阳性3期临床试验。mUM患者预后很差,几十年来情况没有明显改变。如果获得批准,
tebentafusp将成为40年来第一个改善mUM患者OS的新疗法。
tebentafusp是一种新型双特异性蛋白,由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。tebentafusp被设计成专门靶向gp100,这是一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原。tebentafusp是使用Immucore公司ImmTAC技术平台开发的第一个分子,旨在重新定向和激活T细胞以识别和杀死肿瘤细胞。此外,美国FDA已授予tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤(UM)的孤儿药资格(ODD)和快速通道资格(FTD)。
IMCgp100-202研究在既往未接受治疗的(初治)mUM患者中开展,共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp或研究者选定的治疗选择。该研究中,研究者选定的治疗选择包括:达卡巴嗪,抗CTLA-4疗法Yervoy(ipilimumab,易普利姆玛),抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达,通用名:pembrolizumab,帕博利珠单抗)。研究的主要终点是总生存期(OS)。
结果显示,在第一次预先计划的中期分析中,根据独立数据监测委员会(IDMC)的评估结果,研究在总生存期(OS)主要终点方面已达到统计学显著性的预定义界值。在意向性治疗(ITT)人群中,与研究者选定的治疗选择(82%达卡巴嗪,12% Yervoy,6% Keytruda)相比,OS的危险比(HR)更有利于tebentafusp(HR=0.51;95%CI:0.36-0.71;p<0.0001),相当于死亡风险降低49%。
尽管OS数据还不成熟,但Kaplan-Meier预测显示,tebentafusp治疗组的一年生存率为73%、对照组为58%。这些疗效数据证实了在既往接受过治疗(经治)mUM患者中开展的2期IMCgp100-102研究中观察到的有希望的OS数据。

葡萄膜黑色素瘤(图片来源:springernature.com)
Immunocore首席执行官Bahija Jallal表示:“mUM是一种生存率很低、迫切需要新疗法的疾病。tebentafusp的积极生存益处代表着为有着高度未满足医疗需求的mUM患者群体带来一款潜在创新疗法迈出的重要一步。如果获得批准,tebentafusp将是40年来治疗mUM方面第一个提高总生存期(OS)的新疗法。我们期待在不久的将来与医疗界和监管机构分享这些数据。”
Immunocore研发负责人David Berman表示:“据我们所知,这是任何TCR疗法展现生存益处的第一个阳性3期研究、也是任何双特异性疗法在实体瘤中展现生存益处的第一个阳性3期研究。在这项针对检查点抑制剂的随机3期临床试验中观察到的生存益处,验证了我们ImmTAC平台的有效性,目前我们正在扩大对医疗需求尚未满足的其他类型癌症的研究。葡萄膜黑色素瘤(UM)是具有最低肿瘤突变负担(TMB)肿瘤类型中的一种,这些结果表明,我们的ImmTAC平台应在低或高TMB状态的肿瘤中进行评估。”

ImmTAC分子结构(图片来源:Immunocore公司网站)
Immunocore公司的核心技术是ImmTAC(抗肿瘤免疫激动单克隆T细胞受体),这是一种新型的双特异性生物大分子,由工程化改造的T细胞受体(TCR)以及抗CD3的scFv组成,其中:改造后的TCR能以显著提高的亲和力(比抗原抗体亲和力高出9倍)特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物(pHLA),抗CD30的scFv则能够吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用。
ImmTAC旨在通过结合TCR系统和抗CD3效应器功能来激活对癌细胞的高效特异性T细胞反应,从而克服其他免疫肿瘤学药物的局限性。凭借ImmTAC技术,Immunocore公司已与包括罗氏、葛兰素史克、礼来、阿斯利康在内的多家制药巨头达成了广泛的免疫肿瘤学合作。
tebentafusp是临床推进最快的一种ImmTAC,旨在特异性靶向黑色素瘤相关抗原gp100并使T细胞直接针对癌细胞产生强效和特异性反应。目前,tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤(UM)已处于3期临床。


葡萄膜黑色素瘤(UM)是一种侵袭性黑色素瘤,起源于眼睛葡萄膜区的黑色素细胞。自20世纪70年代以来,UM的存活率基本保持不变,转移性UM的疾病负担最大。目前,对于转移性UM尚无被证明的治疗标准;此外,包括检查点抑制剂在内的各种疗法,在没有明确证据表明对该类患者群体有益的情况下被使用。(医药达1yaoda.com)

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