转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的前景并不乐观,治疗选择有限。MET激酶在mUM上过度表达,先前的研究表明MET抑制剂卡博替尼(CABO)对肿瘤有抑制作用。A091201是一项2期临床研究,随机入组患者,评估了CABO(每日60mg)与化疗(DTIC/TMZ)的无进展生存率(PFS),并通过全外显子测序(WES)和转录组测序(RNAseq)研究了基线转移肿瘤样本。这些研究者将组学数据与总生存期(OS)相关联,并与TCGA的mUM和原发性肿瘤进行比较。
在46例患者中,肝转移和LDH升高分别占96%和63%。毒性与以前的CABO和化疗报告相似。由于中期分析时PFS(p=0.964;HR=0.99)或OS(p=0.580;HR=1.21)均无差异,该试验已停止入组。在A091201研究中,WES显示肿瘤突变负荷为46±4,1年后OS曲线并无明显分离。已知突变包括GNAQ/11、SF3b1、BAP1;新突变包括GOLGA6l10、PKD1L3和FAM228B。A091201和TCGA队列的基因表达特征在MET信号、T细胞炎症、同源重组缺陷、增殖和低氧等存在显著差异。
基因表达特征 | 差异 |
---|---|
MET信号 | p=7.87e-22 |
T细胞炎症 | p=0.004 |
同源重组缺陷 | p=0.004 |
增殖 | p=0.009 |
低氧 | p=5.2e-10 |
肿瘤免疫细胞富集分析显示,相对于TCGA,mUM组的M1:M2巨噬细胞较低,Tregs较高的患者有显著差异。在A091201中,上皮间充质转化基因表达特征与更差的OS显著相关,血管生成特征趋向显著。OS分离(OS≤1年)与血管生成/免疫相关分子neuropilin 1的表达增加相关。这项研究结果为原发性和转移性葡萄膜黑色素瘤提供了有益信息。