阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)KRAS G12C突变结直肠癌的突破性靶向疗法?

阿达格拉西布(Adagrasib)是否将成为治疗KRAS G12C突变结直肠癌(CRC)的全新希望?这是许多患者和医学专业人士关心的问题。让我们深入了解这一革命性的口服小分子抑制剂的研究成果。

在结直肠癌患者中,KRAS G12C突变发生率约为3%至4%,这与西妥昔单抗治疗效果的负面预测因素有关。此外,这种突变也与其他KRAS突变的不良预后相关,并且在晚期CRC患者的治疗中,可供选择的治疗方法相对有限。根据2022年ESMO大会上公布的1b/2期KRYSTAL-1试验数据,阿达格拉西布在单药治疗和与西妥昔单抗(Erbitux)联用时,对KRAS G12C突变的晚期CRC患者显示出鼓舞人心的治疗反应。

阿达格拉西布(MRTX849)是一种研究性、高度选择性、高效的KRAS G12C口服小分子抑制剂。它经过优化,以保持对目标的持续抑制,这对于治疗KRAS G12C突变的癌症可能至关重要,因为KRAS G12C蛋白每24-48小时就会再生。阿达格拉西布目前正在评估其在单药治疗和与其他抗癌疗法联合治疗晚期KRAS G12C突变实体瘤患者中的疗效,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和胰腺癌。通过维持在目标阈值以上的持续暴露,阿达格拉西布有望在整个给药周期内抑制KRAS依赖性信号,最大限度地提高抗肿瘤活性。

KRYSTAL-1试验概览:

试验阶段治疗方案主要终点次要终点
1b阶段阿达格拉西布 + 西妥昔单抗安全性、2期剂量、药代动力学ORR、DOR、PFS、OS
2期部分阿达格拉西布 单药ORRDOR、PFS、OS、安全性

KRYSTAL-1试验招募了携带KRAS G12C突变的不可切除或转移性CRC患者,这些患者需要先前接受过转移性疾病的系统治疗。试验的结果显示,在阿达格拉西布 + 西妥昔单抗组中,可评估患者的客观反应率(ORR)为46%,疾病控制率为100%。联合治疗的中位反应时间为7.6个月,中位无进展生存期为6.9个月,中位总生存期为13.4个月。在阿达格拉西布单药治疗组中,ORR为19%,疾病控制率为86%,中位总生存期为19.8个月。

在安全性方面,阿达格拉西布和西妥昔单抗的组合表现出一定的耐受性,主要不良反应包括恶心、腹泻、呕吐等,3级不良反应较为罕见。试验结果为患有KRAS G12C突变的CRC患者提供了一种新的治疗选择,为进一步的研究奠定了基础。

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