移植重磅!MASP-2靶向单抗narsoplimab美国申请上市:治疗移植相关血栓性微血管病(HSCT-TMA)!

移植重磅!MASP-2靶向单抗narsoplimab美国申请上市:治疗移植相关血栓性微血管病(HSCT-TMA)!

在关键3期临床中,narsoplimab的疗效大大超越美国FDA期望值!

原文出处:Omeros Submits its Biologics License
application to U.S.
FDA for Narsoplimab in HSCT-TMA



2020年11月20日讯 /医药达1YAODA/ --Omeros Corporation是一家创新型生物制药公司,致力于发现、开发、商业化小分子和蛋白质疗法,用于补体介导性疾病、中枢神经系统疾病、免疫相关疾病等罕见适应症。近日,该公司宣布,已完成向美国食品和药物管理局(FDA)滚动提交单抗药物narsoplimab(OMS721)的生物制品许可申请(BLA),该药用于治疗造血干细胞移植相关的血栓性微血管病(HSCT-TMA)。Omeros公司已要求FDA对BLA进行优先审查。

narsoplimab靶向甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2(MASP-2),这是补体系统凝集素途径的效应酶。此外,FDA已授予narsoplimab治疗HSCT-TMA的突破性药物资格(BTD)和孤儿药资格(ODD)。目前,还没有批准的HSCT-TMA疗法。

滚动BLA提交的最后一部分,包括BLA的临床部分。先前提交的化学、制造和控制(CMC)、非临床部分正在由FDA审查。临床部分基于先前报道的在HSCT-TMA中进行的narsoplimab关键3期临床试验的结果。在该试验中,narsoplimab治疗的疗效数据显著超越了与美国FDA商定的关于主要疗效终点的阈值,并且在次要终点上表现出相似的强烈治疗反应。


这项III期试验是一项开放标签、单臂研究,不包括对照组、历史对照或其他。研究共涉及28例高危HSCT-TMA患者,研究的主要终点是完全缓解率(CRR),与FDA达成一致的CRR疗效阈值为15%。该研究中所有患者已经完成治疗,今年6月公布的结果如下:

主要终点:研究人群的CRR以及95%可信区间(95%CI)的下限值明显超越疗效阈值(15%),在接受至少一剂narsoplimab治疗的患者中,CRR为54%(95%CI:34-72,p<0.0001);在按方案规定接受至少4周narsoplimab治疗的患者中,CRR为65%(95%CI:43-84,p<0.0001)。

次要终点:(1)100天生存率(定义为从HSCT-TMA诊断之日起的生存率)方面达到超出专家预期(低于20%):在所有接受治疗的患者中为68%、在按方案规定接受至少4周narsoplimab治疗的患者中为83%、在对narsoplimab治疗有应答的患者中为93%。而熟悉关键试验数据的专家,预期试验人群的100天生存率低于20%。(2)实验室次要疗效终点的初步结果(从治疗前基线至每个实验室值的变化)继续显示出有意义的改善,并在血小板计数(p=0.001)、乳酸脱氢酶(LDH,p=0.008)、结合珠蛋白(p<0.001)方面达到统计学和临床意义意义。

安全性:试验中最常见的不良反应是腹泻、恶心、呕吐、低钾血症、中性粒细胞减少和发热,这些都是干细胞移植患者常见的不良反应。在试验过程中有6人死亡,这些都是由于败血症、基础疾病的进展、移植物抗宿主病引起,所有这些均为这一患者群体中常见的死亡原因。


HSCT-TMA是造血干细胞移植(HSCT)的一种严重且常常致死性的并发症,这是一种系统性的、多因素的疾病,由与干细胞移植相关的预处理方案、免疫抑制疗法、感染、移植物抗宿主病(GvHD)和其他因素诱导的内皮细胞损伤引起。内皮损伤激活补体凝集素途径,在HSCT-TMA的发生发展中起重要作用。这种情况可发生在自体和异体移植中,但在异体移植中更为常见。在美国和欧洲,每年大约要进行25000到30000例同种异体移植。最近在成人和儿童异基因干细胞移植人群中的报告发现,HSCT-TMA的发生率约为40%,其中高达80%的患者可能存在高危特征。在严重的HSCT-TMA病例中,死亡率可能超过90%,甚至在存活的患者中,长期肾功能衰竭也很常见。目前,HSCT-TMA没有批准的疗法或护理标准。

narsoplimab是一种全人IgG4单克隆抗体,以甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2(MASP-2)为靶点,开发用于治疗HSCT-TMA。MASP-2是一种新的促炎蛋白靶点和补体系统凝集素途径的效应酶。凝集素途径主要由组织损伤或微生物感染激活。重要的是,与市面上或开发中的其他补体靶向药物不同,narsoplimab对MASP-2的抑制作用并不干扰经典补体途径,后者是获得性感染免疫应答的关键组成部分。narsoplimab的作用是防止补体介导的炎症和内皮损伤,而不影响其他先天免疫途径的功能。目前,Omeros公司控制着MASP-2和所有MASP-2靶向疗法的全球权利。

此前,narsoplimab在美国已被授予治疗高危HSCT-TMA患者的突破性药物资格、预防补体介导的血栓性微血管病(TMA)和治疗HSCT-TMA的孤儿药资格,在欧盟被授予治疗造血干细胞移植(HSCT)的孤儿药资格。目前,narsoplimab也正处于III期临床,开发用于IgA肾病(IgAN)和非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。之前,该药在美国还被授予治疗IgAN的孤儿药和突破性药物资格、治疗aHUS的快速通道资格,在欧盟被授予治疗IgAN的孤儿药资格。(医药达1yaoda.com)

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