Nat Commun:从进食到禁食,这种肠激素是控制肝脏脂肪生成的关键

肝脏脂肪生成在维持全身能量稳态中起着至关重要的作用,其通过形成富含甘油三酸酯(TG)的极低密度脂蛋白,将能量分配给非肝组织。

总之,这项研究证明了FGF15/19和其激活的SHP通过将DNMT3A募集到脂肪生成基因上来积极抑制进食后期状态下的肝脏脂肪生成。这种主动抑制作用一方面限制了进食后脂肪基因的mRNA和蛋白质水平的增加,另一方面也有助于从进食状态向禁食状态转变。然而,这种作用在NAFLD患者和肥胖小鼠中很可能失调。因此,该研究中鉴定的FGF15/19-SHP-DNMT3A轴可能为NAFLD和其他肥胖相关疾病提供治疗选择。

原始出处:

Young-Chae Kim, Sunmi Seok, Yang Zhang, et al.Intestinal FGF15/19 physiologically repress hepatic lipogenesis in the late fed-state by activating SHP and DNMT3A.Nat Commun. 2020 Nov 24;11(1):5969. doi: 10.1038/s41467-020-19803-9.

肝脏脂肪生成在维持全身能量稳态中起着至关重要的作用,其通过形成富含甘油三酸酯(TG)的极低密度脂蛋白,将能量分配给非肝组织。正常情况下,肝脏脂肪受到严格的调控,但在肥胖引起的非酒精性脂肪肝和糖尿病中升高。

成纤维细胞生长因子-15/19(小鼠是FGF15,人是FGF19)是一种进食后期状态的肠激素,由胆汁酸核受体——法尼脂X受体(FXR / NR1H4)诱导,从而确保从进食到禁食状态的新陈代谢平稳过渡。同时,FGF19部分通过小异源二聚体伴侣受体(SHP / NR0B2)调节其餐后功能。然而,FGF15/19降低肝脂质水平的机制尚不明确。

对此,11月24日,来自美国伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的研究人员在《Nature Communication》上发表了一项研究,发现FGF15/19通过调节肝脏中的基因表达来抑制脂肪产生,但是这种调节在非酒精性脂肪肝(NAFLD)中的状态是异常的。

在对禁食12小时的小鼠重新喂食后,研究人员检查了关键脂肪生成基因的时序表达,包括脂肪酸合酶(Fasn)、固醇调节元件结合蛋白1(Srebp1)和乙酰辅酶A羧化酶1(Acc1)。结果发现,脂肪生成基因最初在进食时被诱导,而在进食后被抑制。在进食后期状态下,Fasn的抑制依赖于FGF15和SHP,因此在敲除FGF15或SHP的小鼠中,其mRNA和蛋白质水平均增加得更快,而且水平更高。

进食后期状态下,脂肪形成基因的转录抑制既依赖于FGF15,也依赖于SHP

接下来,研究人员检查了FGF15/19在抑制脂肪生成基因中的作用。GO分析显示,在FGF19处理的小鼠中,有791个基因被下调,951个基因被上调,并且脂肪生成基因在被下调的基因中占有非常高的比例。FGF19处理的小鼠肝脏的SHP ChIP-seq分析显示,可能被甲基化的CpG岛约占SHP顺反组的80%。这些结果表明,FGF19介导的Fasn抑制依赖于SHP,并且这种抑制部分是通过DNA甲基化实现的。

FGF19处理后,脂肪生成基因的SHP占有率和DNA甲基化增加

进一步的研究表明,对小鼠进行FGF19处理或SHP过表达以DNA甲基转移酶3a(DNMT3A)依赖性方式抑制脂肪生成。FGF19通过磷酸化介导的SHP激活将DNMT3A募集到脂肪生成基因,从而通过DNA甲基化导致表观遗传抑制。

此外,研究人员在NAFLD患者和肥胖小鼠中发现,SHP和DNMT3A的占有率以及脂肪生成基因的DNA甲基化均较低,且基因表达升高。

在高脂饮食的肥胖小鼠中,Fasn启动子上SHP和DNMT3A的占有率显着降低,而Fasn和Srebp1启动子上的DNA甲基化也降低了。同时,肥胖小鼠中这些基因的mRNA水平增加了4倍以上。

在肥胖小鼠中,SHP和DNMT3A的占有率以及脂肪生成基因的DNA甲基化程度均较低,且基因表达升高

在NAFLD患者中,关键的脂肪形成基因Fasn、Srebp1和Dgat1的mRNA水平显着增加,而DNMT3A的mRNA水平则适度增加,SHP mRNA水平几乎没有变化。尽管患者的DNMT3A和SHP的蛋白质水平没有变化,但3种脂肪形成基因在DNMT3A和SHP中的占有率降低,这与降低的DNA甲基化是一致的。这些结果表明,DNMT3A的占有率降低和脂肪生成基因的DNA甲基化降低导致了NAFLD患者的基因表达升高。

在NAFLD患者中,脂肪形成基因上DNMT3A和SHP的占有率以及DNA甲基化降低

总之,这项研究证明了FGF15/19和其激活的SHP通过将DNMT3A募集到脂肪生成基因上来积极抑制进食后期状态下的肝脏脂肪生成。这种主动抑制作用一方面限制了进食后脂肪基因的mRNA和蛋白质水平的增加,另一方面也有助于从进食状态向禁食状态转变。然而,这种作用在NAFLD患者和肥胖小鼠中很可能失调。因此,该研究中鉴定的FGF15/19-SHP-DNMT3A轴可能为NAFLD和其他肥胖相关疾病提供治疗选择。

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