Circulation:单细胞测序揭示平滑肌细胞在动脉粥样硬化过程中的转化及治疗靶点

平滑肌细胞(SMC)通过表型转换在动脉粥样硬化中起重要作用;表型转换即,SMC去分化、迁移和转分化为其他细胞类型的病理过程。但SMC如何促进动脉粥样硬化的病理生理仍未完全明确。

总之,该研究显示,细胞特异性命运、单细胞基因组学和人类遗传学的整合为SMC生物学的复杂性增添了新见解,揭示了动脉粥样硬化性心血管疾病中SMC转化的靶向治疗的调控通路。

原始出处:

Huize Pan, et al. Single-Cell Genomics Reveals a Novel Cell State During Smooth Muscle Cell Phenotypic Switching and Potential Therapeutic Targets for Atherosclerosis in Mouse and Human. Circulation. 2020;142:2060–2075

平滑肌细胞(SMC)通过表型转换在动脉粥样硬化中起重要作用;表型转换即,SMC去分化、迁移和转分化为其他细胞类型的病理过程。但SMC如何促进动脉粥样硬化的病理生理仍未完全明确。

为了揭示动脉粥样硬化过程中SMC转分化的轨迹,并确定相关的治疗分子靶标,研究人员将小鼠和人动脉粥样硬化斑块的SMC命运图谱与单细胞RNA测序联合起来。此外,研究人员还在体外SMC衍生细胞中进行了细胞生物学实验,整合了人类基因组学研究,并进行了药理研究。

单细胞测序发现动粥中的多种SMC来源细胞类型,包括SEM细胞

结果发现,在动脉粥样硬化过程中,SMC会先转变为中间细胞状态,在人的颈动脉和冠状动脉粥样硬化斑块中也发现了这一现象。SMC衍生的中间细胞,被称为“ SEM”细胞(干细胞,内皮细胞,单核细胞)具有多能性,可以分化为巨噬细胞样和纤维软骨细胞样细胞,并可返回SMC表型。维甲酸(RA)信号被鉴定为SMC到SEM细胞过渡的调节剂,并且RA信号在有症状的动脉粥样硬化患者中失调。

SEM细胞表现出复杂的分子和细胞特征

人类基因组学发现,对冠状动脉疾病的信号进行全基因组关联研究,信号在RA信号靶基因位点上富集,并与冠状动脉疾病风险等位基因和这些基因表达受阻相关。

激活RA信号可抑制SEM细胞标志物表达、抑制SMC向SEM转化和动脉粥样硬化

用全反式RA(一种用于急性早幼粒细胞白血病的抗癌药)激活RA信号传导,可阻止SMC转化成SEM细胞,减轻动脉粥样硬化负担,并促进纤维帽的稳定性。

总之,该研究显示,细胞特异性命运、单细胞基因组学和人类遗传学的整合为SMC生物学的复杂性增添了新见解,揭示了动脉粥样硬化性心血管疾病中SMC转化的靶向治疗的调控通路。

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