Nat Commun:“增强子劫持”事件决定神经母细胞瘤中ecDNA MYCN扩增子结构

癌基因的扩增是癌症基因组的一个标志,其能够导致原癌基因的过度表达,且是致癌作用的一个关键驱动力。研究显示,多余的基因拷贝主要有两种形式:(i)染色体上的自我重复阵列(均质染色区域,HSR)以及(ii)

总而言之,该研究显示,异位的增强子劫持可以补偿基因调控元件的原位缺失,该发现也为MYCN扩增过程中观察到的结构多样性做出了大部分的解释。

原始出处:

Helmsauer, K., Valieva, M.E., Ali, S. et al. Enhancer hijacking determines extrachromosomal circular MYCN amplicon architecture in neuroblastoma. Nat Commun 11, 5823 (16 November 2020).

 

癌基因的扩增是癌症基因组的一个标志,其能够导致原癌基因的过度表达,且是致癌作用的一个关键驱动力。研究显示,多余的基因拷贝主要有两种形式:(i)染色体上的自我重复阵列(均质染色区域,HSR)以及(ii)许多独立环状DNA分子(染色体外环状DNA,ecDNA)。

在如染色体碎裂(chromothripsis)等基因组重组事件中,ecDNA可能会产生并被扩增。而ecDNA重新整合进染色体中则可导致染色体内的扩增,并充当基因组重塑的驱动力。然而,目前对于ecDNA中上共同扩增的非编码区的功能目前还知之甚少。

在表达MYCN的神经母细胞瘤细胞中鉴定了5种特异性的增强子

既往研究显示,MYCN基因的扩增是六分之一的神经母细胞瘤的一个驱动力。通常在高度重排的ecDNA上能够发现富余的基因拷贝。然而到目前为止,对于确切的扩增子结构及其重排功能仍未清楚。

在该研究中,研究人员通过短读测序(short-read sequencing)和纳米孔测序(Nanopore sequencing)技术分析MYCN扩增子的结构,并采用ChIP-seq、ATAC-seq和Hi-C分析其染色质图谱。

在神经母细胞瘤中可以发现两类MYCN扩增子

研究揭示了两类不同的扩增子,以解释对MYCN过表达的调控。研究人员发现,第一类扩增子总与CRC(去甲肾上腺素调控回路)驱动的近端增强子共同扩增。第二类MYCN扩增子表现为结构的高度复杂性,缺乏关键的原位增强子,而取而代之的是包含了带有CRC驱动增强子的远端染色体片段。

增强子共扩增方式决定了MYCN扩增子的模式

总而言之,该研究显示,异位的增强子劫持可以补偿基因调控元件的原位缺失,该发现也为MYCN扩增过程中观察到的结构多样性做出了大部分的解释。

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