雷德帕斯/米哚妥林:晚期SM的重要突破

雷德帕斯/米哚妥林:晚期SM的重要突破

在2017年4月,美国食品和药物管理局(FDA)定期批准了雷德帕斯/米哚妥林的使用,用于治疗成年患者的侵袭性全身肥大细胞增多症(ASM)、系统性肥大细胞增多症伴血液学肿瘤(SM \AHN)或肥大细胞白血病(MCL)。这一决定是基于CPKC412D2201的结果,这是一项针对雷德帕斯/米哚妥林的单组试验,其中患者每日口服100毫克,用于已经接受治疗或未经治疗的患者。

对于ASM和SM \AHN患者,疗效是在确认完全缓解(CR)和不完全缓解(ICR)的基础上确定的,根据修改的Valent标准,并使用了6个周期的雷德帕斯/米哚妥林。然而,没有完全缓解的病例被报告,但有6例患者达到了ICR,其中包括了57位SM \AHN患者。在ASM患者和SM \AHN患者的随访期间,未能达到中位缓解时间。对于MCL患者,疗效是在确认CR的基础上确定的,使用了修改的2013年国际工作组骨髓增生性肿瘤研究和治疗 \欧洲能力网络肥大细胞增多症标准。在21例MCL患者中,有1例(5%)达到了CR。

然而,在安全性方面,142例SM患者被评估,其中56%的患者因毒性而进行了剂量调整,21%的患者停止了治疗。超过50%的患者报告了恶心、呕吐或腹泻,而有超过30%的患者报告了水肿、肌肉骨骼疼痛、疲劳、腹痛或上呼吸道感染。另外,有超过20%的患者出现了新的或加重的≥3级淋巴细胞减少、贫血、血小板减少或中性粒细胞减少。尽管雷德帕斯/米哚妥林已被证明是治疗晚期SM的有效药物,但目前尚不清楚最佳剂量。

雷德帕斯/米哚妥林:罕见疾病的新希望

ASM、SM \AHN和MCL患者通常只能接受姑息治疗,疗效有限且不令人满意。根据反应率和持续时间,雷德帕斯/米哚妥林在晚期SM中具有临床意义的活性,并且在安全性方面表现出可接受性。鉴于反应的持久性和现有治疗方法的不足,FDA批准了雷德帕斯/米哚妥林的常规用途,这是一项重要的决策。此外,FDA还批准了雷德帕斯/米哚妥林用于新诊断的FLT3突变阳性急性髓系白血病。

在2006年,甲磺酸伊马替尼获得了常规批准,用于未出现D816V c \Kit突变或c \Kit突变状态未知的成人ASM患者。在28例ASM患者中,有29%的患者获得了完全的血液学缓解,而32%的患者获得了部分血液学缓解,缓解持续时间在1+到30+个月之间。甲磺酸伊马替尼的安全性与其他批准适应症的描述一致。

面临的挑战和展望

与其他治疗SM的药物一样,评估雷德帕斯/米哚妥林的疗效也面临着多重挑战。根据Valent和IWG - MRT - ECNM标准确定反应是基于可能无法测量的体征和症状。SM引起的器官损害难以量化,如腹水、积液、骨损伤和胃肠道浸润,这使得准确和可重复的反应评估变得具有挑战性。因此,在SM的临床试验中,病例报告形式对全面捕捉疾病表现尤为重要。器官功能障碍和细胞减少可能是多因素的,而SM和AHN的表现可能会重叠。此外,使用皮质类固醇可能会混淆 疗效评估,因为它在缓解症状时被广泛使用。另一个限制是,存在一些不确定性,特别是在AHN和MCL的存在诊断方面,这可能需要更多的中央审查。

此外,使用修改后的IWG - MRT - ECNM标准进行的响应评估也存在多重局限性。由于缺乏特定血液学或非血液学器官损害的迹象,根据最初的标准,有资格进行反应评估的患者数量较少。因此,反应率可能被低估。为了更准确地评估疗效,未来的高级SM临床试验应包括严格的数据采集,以允许根据IWG - MRT - ECNM共识标准进行反应评估。

需要注意的是,目前尚未进行晚期SM的剂量范围研究。已有的研究中的剂量是基于其他恶性肿瘤患者对类似剂量的耐受性,以及单个MCL患者对每日100毫克治疗的部分缓解的报告。然而,早期毒性发生率较高,特别是在最初的几个月中。因此,建议在头几个月进行更频繁的监测,以确定雷德帕斯/米哚妥林的最佳剂量。

结论

总结而言,根据反应率和持续时间,雷德帕斯/米哚妥林在晚期SM中表现出重要的临床活性,并且对这些罕见而致命的疾病的患者具有良好的利益风险平衡。

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